《自然》重磅:2015年最牛的八个学院派生物技术创业公司

       在2015年，癌症免疫治疗和给药两大领域受到投资者热捧。在这两大领域的引领下，投资者2015年在生物技术领域投入的资金是2014年的两倍，与前五年相比，2015年是生物技术最辉煌的一年。

　　自然出版社旗下的《Nature Biotechnology》从众多生物技术创业公司中，筛选出8个掌握突破性技术，且都在2015年获得巨额融资的学院派创业公司。《Nature Biotechnology》的筛选标准是：技术起源于科研院所，巨额A轮融资，技术具有创新性和新颖性。

　　《Nature Biotechnology》认为，他们筛选的公司代表了从学院走出来的最先进水平(1)。

　　Gritstone Oncology：寻找癌症的标签

　　地理位置：加州，埃默里维尔

　　成立时间：2015年10月

　　技术起源：纪念斯隆凯特琳癌症中心

　　融资情况：A轮，1.05亿美元

　　Gritstone的掌门人Andrew Allen是一个免疫学家，2006年他加入了Pharmion，当时他的主要任务是寻找癌症新疗法。当时，学界严重缺乏开发肿瘤疫苗的知识和见解，大家都不知道癌症疫苗学会有怎样的未来。

　　直到2014年，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Timothy A. Chan博士（现在是Gritstone的科学创始人）团队，在顶级期刊《新英格兰医学》上发表的一篇文章(2)，这篇文章在Allen的心里点燃了一盏灯。Chan博士发现黑色素瘤对免疫检查点抑制剂的响应，取决于肿瘤内是否有新抗原（基因突变），以及新抗原的丰度。这给了Allen一些启发。促使他重新开始思考癌症疫苗。

　　2015年4月，Chan博士和Nalyer Rizvi博士团队又在非小细胞肺癌中发现了同样的现象，肿瘤内的新抗原会影响肿瘤对PD-1抗体治疗的响应情况(3)。Chan博士的这两个发现，用一句话慨括就是，「患者肿瘤里预期的新抗原越多，响应治疗的可能性就越大。」

　　Chan博士发现的现象厉害之处在于，如果能让免疫系统识别更多的新抗原，就可以让免疫检查点抑制剂在更多的患者体内起作用。

　　目前，Gritstone已从纪念斯隆凯特琳癌症中心获得新抗原平台的独家授权。Allen还给Gritstone组建了超级团队，除了Chan博士和Rizvi博士之外，Gritstone的创始人还有马萨诸塞州总医院的组织相容性复合体生物学专家Mark Cobbold，英国国王学院的免疫学专家Graham Lord，以及巴黎Gustav Roussy研究所的肺癌专家Jean-Charles Soria等。

　　Neon Therapeutics：寻找癌症的标签

　　地理位置：麻省，剑桥

　　成立时间：2015年10月

　　技术起源：Dana-Farber癌症研究中心

　　融资情况：A轮，5500万美元

　　在美国东海岸，来自于Third Rock的投资人Cary Pfeffer召集了另一批癌症研究领域的大牛，组建了Neon Therapeutics，也在做新抗原相关的癌症免疫治疗。

　　Pfeffer表示，Third Rock想建立一个开展广泛的癌症生物学研究的公司，它能研发出多款治疗癌症的产品，而不是做出一枝独秀的产品。因此，Neon关注的领域就是治疗性癌症疫苗和T细胞治疗。

　　通过Third Rock投资的另一家免疫治疗公司Jounce Therapeutics，Pfeffer对癌症免疫治疗领域比较熟悉。不清楚是什么原因，MIT博德研究所主任Eric Lander给他的朋友Pfeffer介绍了波士顿Dana-Farber癌症研究中心Catherine Wu团队的研究工作。

　　Dana-Farber癌症研究中心的Wu是一个比较纯粹的科学家，她对基础科学研究非常着迷。前几年基因组学刚兴起的时候，她迅速将目光集中在癌症基因组学上，她认为利用基因组学可以毫无偏见的发现肿瘤的免疫标签。于是，Wu和她的同事开始给慢性淋巴细胞白血病患者的肿瘤细胞做大规模的全基因组测序，寻找新抗原，然后将这些新抗原回输到患者体内，看T细胞的免疫机制是否被新抗原激发。

　　没成想，她们的想法实现了，2014年7月，她们的研究成果刊登在著名期刊《血液》上(4)。参与本研究的还有博德研究所的Nir Hacohen和Dana-Farber癌症研究中心的Ed Fritsch，后来他们三个一起成为Neon Therapeutics的创始人。

　　后来，Pfeffer了解到Jounce Therapeutics的研究也证明了新抗原的作用。于是，Pfeffer又把Jounce Therapeutics团队的成员也拉来了三个。

　　2015年9月，Wu的团队又在《Nature Biotechnology》上刊登了一种新的研究方法(5)。她们将新抗原预测算法与基于外显子测序数据分析的人类白细胞抗原分型技术相结合，使其具备了将理论带到临床的技术基础。

　　实际上，Dana-Farber癌症研究中心已经利用两个新抗原在黑色素瘤和胶质母细胞瘤开展临床试验。Neon Therapeutics目前正在筹备与施贵宝公司展开合作，就黑色素瘤、吸烟引起的肺癌和膀胱癌开展新抗原临床试验。

　　Alkahest：用年轻的血液治愈衰老

　　地理位置：加州，San Carlos

　　成立时间：2014年

　　技术起源：斯坦福大学（Stanford University）

　　融资情况：350万种子轮；2015年出让45%股权获3750万美元

　　面对严重神经退行性疾病，传统的治疗方法一般束手无策。大多数该领域的公司的研发模式都是将疾病分开，一种一种的治疗。而Alkahest将所有的神经退行性疾病都看做一种疾病，就是衰老。于是Alkahest给自己的定位就是治疗衰老。

　　Alkahest治疗衰老的技术基础来自于斯坦福大学Thomas Rando博士的研究成果。早在2004年，Rando博士团队发现，通过手术将年轻小鼠和年老小鼠的循环系统连接起来之后，竟然可以促进年老小鼠的肌肉和肝脏再生，这就说明随着年龄的变化，血液中的成分也在改变(6)。2005年，他们的研究成果刊登在《自然》上。

　　随后，他们开始探究这种血液循环系统手术对大脑发展的影响。2011年，他们终于发现：年老小鼠血液对年轻健康小鼠的大脑神经有负面影响，而年轻小鼠的血液可以促进年老小鼠的大脑健康发展(7)。他们的这一研究成果又刊登在《自然》上。

　　2014年，Rando的弟子Tony Wyss-Coray和Saul Villeda在《自然医学》发表文章称，年轻小鼠的血浆可以在分子、结构、功能和认知层面改变衰老对年老小鼠的影响。他们还发现了一种叫做环AMP应答元件结合蛋白（Creb）的青春因子。当海马体里的Creb被激活之后，大脑的结构和认知能力会有所改善。

　　一系列的研究成果让Rando的弟子Wyss-Coray意识到，这一发现可以用来治疗疾病。因此他联合Karoly Nikolich于2014年成立了Alkahest，Nikolich出任掌门人。目前，Alkahest正在开展小型临床试验，观察年轻人（30岁以下）的血液是否可以治疗轻度到中度的阿尔兹海默症。现在招募到了18名患者，他们要接受四次注射和9周的随访。今年年底，本次临床研究将出研究成果。

　　另外，Alkahest正在筹备一个大范围的临床研究。拥有150多个采集中心和每年1200万升血液流量的斯坦福血液中心，将作为坚实的后盾支持Alkahest的临床研究。

　　Nikolich透漏，Alkahest将探索开发可以拮抗血液中衰老因子，或者模拟血液中青春因子的蛋白、抗体以及小分子药物。

　　Wave Life Sciences：精准制药

　　地理位置：麻省，剑桥

　　成立时间：2013年

　　技术起源：哈佛大学

　　融资情况：A轮，1800万美元；B轮，6600万美元；IPO，1.02亿美元

　　基于核酸的治疗手段，在给药和免疫学机制领域多年来一直饱受争议。化学家数十年如一日的工作，终于让一些恼人的问题逐渐清晰。Wave Life Sciences就是其中的一员，他们坚信，凭借他们的反义基因技术、RNA沉默和外显子跳跃技术平台，他们可以解决那些问题。

　　据Wave Life Sciences掌门人Paul Bolno介绍，Wave Life Sciences的成立源于哈佛大学Gregory Verdine（现在是Wave Life Sciences的联合创始人）的一个猜想。Verdine一直在想，分子的手性（左手通常与互成镜像的右手不重合，分子也有这样的特性，左右手看似相同，实际上分工并不相同）在基于核酸的治疗中到底有没有作用。因为Verdine发现，很多小分子药物在以一种单一的立体异构体给药时，药物的安全性和有效性会有所提升。

　　实际上，Wave Life Sciences是由两个从事核酸治疗相关领域的公司于2013年组合而成。它们分别是Verdine在波士顿创办的Ontorii，和Takeshi Wada于日本东京创办的Chiralgen。这两家公司在业务上是互补的，Ontorii研究立体异构在核酸治疗中的作用，Chiralgen主要是从事立体异构分子的扩大生产的。2013年，两个公司合并之后，Verdine和Wada成了新公司Wave Life Sciences联合创始人，Paul Bolno离开GSK，加入Wave Life Sciences，并成为掌门人。

　　对于RNA治疗而言，需要规避的一个大问题是，避免RNA被降解。为RNA药物打造手性骨架是一个比较常用的避免降解的手段。

　　2013年，FDA批准了Genzyme研发的一种反义核酸类药物Kynamro，用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症。Kynamro的有效成分mipomersen由20个核酸组成，有接近53万个不同的立体构象。由于核酸治疗主要作用的是酶，因此，如果生产的药物是多种不同构象分子的组合，最终不仅会降低药物的效果，还会引起人体免疫反应。

　　Wave Life Sciences现在的新平台，通过一次聚合一个核酸，完成对核酸药物立体构象的精准控制。Wave Life Sciences掌握的技术可以帮助他们更好的了解药物的稳定性、特异性、活性和免疫原性等。如此一来，结合药物分子的所有信息，Wave Life Sciences可以生产出效果更好的药物。

　　目前，Wave Life Sciences已经拥有23个候选药物，这些药物主要针对中枢神经系统和肌肉疾病，例如，假肥大型肌营养不良症（DMD）和亨廷顿舞蹈症。Wave Life Sciences计划在2018年底完成6个临床研究项目。

　　今年5月初，它又与制药巨头辉瑞达成了一项价值9.11亿美元的巨额订单。在这个倡导精准医疗的时代，应该还有更多的惊喜在等着Wave Life Sciences。

　　Codiak Biosciences：将外泌体带入临床

　　地理位置：麻省，剑桥

　　成立时间：2015年11月

　　技术起源：MD安德森癌症中心

　　融资情况：A轮，8000万美元

　　随着学界对外泌体生物学研究的逐渐深入，外泌体开始进入临床诊断和治疗的应用中。外泌体是由细胞膜包被，内部含有DNA、RNA和蛋白质的小囊泡。它们遍及全身各处，是细胞之间交换物质的重要渠道。随着液体活检的兴起，外泌体已经成为一些公司检测的对象，甚至有企业的产品已经面市。

　　Douglas Williams是一位生物技术领域的资深人士，曾任Biogen研发部门高管。在他的朋友、Arch风投合伙人Steve Gillis的建议下，Williams决定关注一下近年来逐渐火热的外泌体研究。

　　正在此时，MD安德森癌症中心癌生物学主任Raghu Kalluri团队于6月24日在《自然》上发表的文章(8)，引起了Williams的注意。Kalluri团队发现，胰腺癌癌细胞外泌体中包含的一种蛋白Glypican-1，这种蛋白有可能作为一种非侵入性诊断和筛查处于适合手术治疗阶段的早期胰腺癌。

　　另一个意外是，Williams了解到Flagship风投在他们自己的实验室有一个正在进行的外泌体研究项目，而且他们的项目是跟瑞典哥德堡大学细胞生物学家Jan Lotvall合作。Lotvall也是外泌体研究的先行者，他的团队在2007年发现，外泌体负责细胞之间的信息转移，这大大的扩充了外泌体的应用领域。

　　于是，Arch风投、Flagship风投和MD安德森癌症中心，把这两个知识产权合并，组建成一个公司，Codiak就应运而生了。期间，Kalluri又将博德研究所的Eric Lander拉了进来，因为Lander首次发现可以利用外泌体DNA完成全基因组测序(9)。Williams出任掌门人，Kalluri和Lander担任联合创始人，Lotvall出任咨询顾问。

　　至此，Codiak已经有了外泌体蛋白检测技术和基因组测序技术，以及外泌体作为信息运转工具的理论支撑。可以在诊断和治疗领域大有作为了。据Williams透露，Kalluri团队开展的外泌体治疗胰腺癌的动物实验，正在快速推进这项技术走向临床。

　　然而，对于外泌体究竟能不能用于临床，学界还没有一直的结论。也有不少人持悲观的态度，尤其是见识到Alnylam为此烧了近10亿美元，Merck差不多也投入了5亿美元，然而他们却没有任何产品进入临床。

　　Rubius Therapeutics：闻所未闻的红细胞「药物」

　　地理位置：麻省，剑桥

　　成立时间：2015年12月

　　技术起源：怀特黑德生物医学研究所和美国国防部先进研究项目局

　　融资情况：A轮，2500万美元

　　2010年，在MIT和怀特黑德研究所工作的Harvey Lodish接到了一个生物技术公司的求助电话，这个生物技术公司在做美国国防部先进研究项目局（DARPA）的一个项目遇到了问题。这家公司正在利用骨髓和胚胎干细胞制造成熟的红细胞，但是他们一直实现不了，主要问题在于，干细胞在分化成红细胞的过程中不能丢掉细胞核。

　　这个问题对于Lodish来讲，似乎没什么困难，Lodish给他们提供了一个简单的解决方案，并且很快奏效了。但是，问题到这里并没有解决，因为DARPA原本计划用实验室培养的血细胞，取代人体血浆，以满足血液制品供不应求的局面。但是，DARPA发现，在实验室条件下得到的红细胞成本太高，没办法商业化。

　　DARPA生物技术办公室的Daniel Wattendorf看到了这项技术的另一面，打算开发这个独特的技术平台的特异能力。

　　于是，Wattendorf和Lodish合伙思考该如何利用这个技术。终于在2014年，Lodish和他的同事Hidde Ploegh，为这个闲置的技术增添了一个新的用途(10)。他们发现，通过一种方法可以把各种蛋白分子表达在红细胞表面。

　　后来，Lodish跟他的朋友，Flagship风投的掌门人Noubar Afeyan聊起了他们的研究项目。Afeyan听完Lodish的介绍后，立即说，「我觉得我们应该成立一家公司。」Rubius Therapeutics就这样成立了，由Flagship风投的合伙人Avak Kahvejian担任CEO，由Lodish和Ploegh担任联合创始人。

　　12月9日，在Flagship风投实验室孵化了18个月的Rubius毕业了。Rubius获得了Flagship风投的2500万美元启动资金，主要用于支持新药的临床试验。Rubius将利用独创的红细胞治疗技术Red-Cell Therapeutics（简称RCTs），在自身免疫性疾病、代谢性疾病、癌症和其他严重疾病方面展开应用性研究。

　　在基因工程技术日益进步的今天，将基因编辑技术用于治疗已经不是难事。然而，对基因编辑技术持有戒心的研究人员，对遗传物质被改造过的细胞作为治疗药物还是有一丝丝顾虑。那么能不能既使用基因编辑技术，又不让被改造过的遗传物质进入人体呢？ Rubius的RCTs技术平台巧妙的规避了这个问题。

　　在Rubius的实验室，他们先确定治疗疾病所需的蛋白药物，然后将该蛋白对应的基因插入到干细胞的基因组里面；将改造好的干细胞放在一定的条件下培养，诱导它变成红细胞，并开始合成蛋白药物；最后，红细胞前体将细胞核“弹射”到胞外。此时细胞内没有遗传物质，但是药物还在；将携带蛋白药物的红细胞输回患者体内，就可以治病了。实际上Rubius可以根据患者的需求，生产出各种各样的具有治疗功能的红细胞。

　　据Kahvejian介绍，Rubius推出的第一款红细胞药物将用于治疗苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）。PKU是一种代谢类疾病，在美国的发病率大约为1/13000，每年大约有300个新生婴儿携带该疾病。目前，PKU最有效的疗法是：严格控制饮食，降低体内的苯丙氨酸含量。从治疗PKU的动物实验数据来看，基于RCTs的红细胞疗法可以显著降低患者血清中苯丙氨酸水平。

　　Rubius研发的RCTs平台的创新之处在于：巧妙的利用了红细胞成熟过程中会丢弃细胞核的特质，这样一来，研究人员就不用担心遗传物质被改编之后，对人体的未知影响。

　　Evelo Biosciences：用微生物治疗癌症

　　地理位置：麻省，剑桥

　　成立时间：2015年11月

　　技术起源：芝加哥大学

　　融资情况：A轮，3500万美元

　　尽管免疫检查点抑制剂治疗已经被看做最好的肿瘤药物，但是对于很多肿瘤，患者对免疫检查点抑制剂的响应率也仅有20%-50%，学界从很多角度研究这个问题，例如上文的新抗原。还有本部分的主角，他们从微生物的角度研究免疫抑制的问题。

　　2015年11月Evelo Therapeutics从Flagship风投实验室毕业。希望从微生物的角度找到绕开免疫抑制的线索。

　　据Evelo掌门人Simba Gill介绍，Flagship风投实验室关注微生物对肿瘤的影响已经很长时间了，期间Flagship风投实验室跟很多研究团队建立了合作关系。在所有的合作者中，芝加哥大学Thomas Gajewski的研究成果，直接促成了Evelo的诞生。

　　Gajewski团队在一次黑色素瘤的研究中，发现实验中使用的来自两个不同实验室的小鼠肿瘤进展速度存在较大差异。他们发现，黑色素瘤进展慢的小鼠体内的免疫系统被激活的程度比较高。当把他们关在一起住一段时间之后，这种差异竟然神奇的消失了。敏锐的Gajewski立即意识到，这可能是微生物菌群在作怪，因为住在一起的小鼠有互吃粪便的嗜好。到2015年，他们发现，是微生物激活了树突细胞（DC），DC反过来又提高了肿瘤特异性T细胞的活性(11)。

　　既然免疫检查点抑制剂与粪便结合治疗小鼠的肿瘤效果更好，那么是哪种微生物起到了这种神奇的作用？通过比较粪便微生物对免疫系统的影响，后来Gajewski发现，带来良好效果的居然是双歧杆菌（Bifidobacterium）。使用口服双歧杆菌，结合抗PD-L1单克隆抗体治疗肿瘤，几乎能让肿瘤消失。

　　随后，另外一个团队也在《科学》上发表了他们的研究（12），他们发现小鼠对抗肿瘤药物抗CTLA-4抗体的响应率，跟小鼠肠道的一种拟杆菌（Bacteroides）有关。Gajewski等的研究结果表明，特定的微生物在激活免疫系统治疗癌症的过程中的作用非常清晰。

　　Gajewski认为，特定的微生物除了可以激发免疫系统之外，还可以通过干扰肿瘤细胞的代谢产物以及与间质细胞互作，改变肿瘤的微环境。Gajewski把那些在肿瘤治疗中有特殊作用的微生物叫做肿瘤相关细菌（CABs）。

　　通过与其他的研究团队合作，Evelo现在已经获取了一些CABs与特定的肿瘤和治疗肿瘤的药物之间关系，甚至了解了如何修饰CABs。据Gill称，在他们未公开的研究中发现，CABs微小的差异，会引起不同的生物学活性。

　　Gill希望他们的一些口服微生物产品能在2017年进入临床试验。尽管，他们认为微生物治疗可以用于多种癌症，但是他们在初期还是将目光锁定在已经有免疫检查点抑制剂药物的癌症上，如非小细胞肺癌，黑素瘤，肾癌和膀胱癌等。

　　Rigontec GmbH：利用RNA激活免疫系统

　　地理位置：德国，波恩

　　成立时间：2014年1月

　　技术起源：德国波恩大学

　　融资情况：A轮，1425万欧元

　　细胞通过模式识别受体（PRRs）识别周围有害的病原物，当PRR发现病原物身上特异的标签之后，就会通过一系列的信号通路，向免疫系统报警，触发免疫防御机制。在所有的PRRs中，研究的最多的是TLRs。

　　但是近期，来自德国波恩大学的科学家将目光盯在了另一个叫RIG-I的PRRs上，他们发现RIG-I可以用于抗肿瘤。为了好好利用这个受体，波恩大学的研究人员决定开一家公司，这家公司就是Rigontec。

　　Rigontec由RIG-I技术发现者Gunther Hartmann和Veit Hornung创办。早在2006年，Hartmann和Hornung首次发现，RIG-I受体可以特异性识别RNA病毒的5’三磷酸末端(13)。以此为理论基础确立了使用RIG-I受体激动剂杀死癌细胞的三种机制。

　　首先，他们发现黑色素瘤对双链RNA非常敏感，当利用人工合成的双链RNA处理黑色素瘤细胞时，癌细胞很快就会死亡。在有免疫缺陷的小鼠身上，使用双链RNA可以抑制黑色素瘤转移。其次，RIG-I受体激动剂可以促进肿瘤细胞产生干扰素，干扰素又促进肿瘤细胞分泌含有趋化因子的外泌体。这些趋化因子会激活自然杀伤细胞（NK），这又会激活肿瘤微环境内的先天免疫机制。最后，由于NK细胞杀死了肿瘤细胞，释放出大量的抗体，又激活了肿瘤特异性T细胞。整个流程如链式反应一般依次发生，抑制肿瘤的生长，或者缩小肿瘤。

　　Rigontec手中已经有了一个叫RGT100的RIG-I受体激动剂。RGT100除了激活RIG-I之外，还被设计了激活其他TLRs的原件，这部分可以触发炎症反应。

　　Hartmann说，RGT100已经在小鼠模型中试验了多种肿瘤，它可以在黑色素瘤，卵巢癌，肺转移黑素瘤，前列腺癌，结肠癌，乳腺癌，卵巢癌肝细胞癌和纤维肉瘤等肿瘤中起作用。临床I/II期试验将以皮肤肿瘤为主，因为位于体表的肿瘤便于注射。